Algoritmo Alemán para el Diagnóstico de las Enfermedades Intersticiales.

Interstitial Lung Disease (ILD): Expert Centre Programme at the Asklepios Specialist Clinic, Munich-Gauting and Munich University Hospital – Comprehensive Pneumology Center

 

El campo de las enfermedades intersticiales está en constante cambio en los últimos años, con nuevos desarrollos farmacológicos y nuevas tecnologías para llegar a diagnósticos cada vez más precisos. En este contexto, creemos que es fundamental promover una capacitación continua para lograr el máximo conocimiento científico posible en un entorno cambiante y desafiante.

El grupo de Fibrosis Pulmonar del Litoral, siguiendo estas normativas, se encuentra constantemente en capacitación. En esta oportunidad realizamos un entrenamiento en Enfermedades Intersticiales y Fibrosis Pulmonar en Múnich, Alemania. Allí existe uno de los centros de Enfermedades Intersticiales más importantes del mundo, dirigido por el profesor Jürgen Behr. Durante la semana del 19 al 23 de febrero se llevaron a cabo diferentes actividades para perfeccionar los conocimientos científicos sobre enfermedades intersticiales, que pasaremos a detallar, con la intención de compartir la experiencia e intentar buscar médicos interesados en aplicar estos conocimientos y avances en la región litoral.

Tecnología de última generación

Desde estudios de diagnóstico de función pulmonar de avanzada hasta estudios broncoscópicos en fase de investigación, fuimos testigos de lo que significa poseer tecnología de última generación y como aplicarla para el paciente individual con enfermedad intersticial y fibrosis pulmonar. En instituciones donde se cuente con estas tecnologías será más fácil poder establecer diagnósticos fidedignos y por lo tanto iniciar tratamientos acordes. Es necesario hacer hincapié que el uso racional de estos avances tecnológicos debe ser dirigido por personal con experiencia en estas enfermedades para evitar el mal uso o errónea interpretación de las mismas.

Una de las tecnologías que creemos muy prometedora es la Alveoloscopía con tecnología laser confocal, o también llamada endomicroscopía laser confocal. Se trata de una técnica mínimamente invasiva para la visualización microscópica de tejido pulmonar en vivo, a través de la emisión de una luz laser de 488 nm y detección de señales de autofluorescencia. Se realiza mediante la colocación broncoscópica de una sonda mínima de 1 mm de diámetro que se avanza hasta llegar al compartimento alveolar. Permite la visualización de estructuras de elastina, macrófagos intraalveolares, y la disposición de la arquitectura alveolar. Esto permite inferir si el paciente presenta un patrón de UIP, NSIP, u otro patrón de enfermedad intersticial según la disposición de las fibras de elastina y células alveolares.

Tecnologia Nueva

Es un procedimiento muy prometedor, pero se encuentra en una fase experimental y de investigación. Seguramente en los próximos años veremos nuevos avances con respecto a esta técnica y su interpretación clínica en el paciente individual. Para mayor información compartimos este artículo : Fibred confocal fluorescence microscopy in the diagnosis of interstitial lung diseases 

 

Algoritmos de diagnóstico y tratamiento

Se discutieron algoritmos de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades intersticiales con ciertas variaciones respecto a las guías internacionales. En la clínica especializada en enfermedades intersticiales ASKLEPIOS tienen la suficiente experiencia en el manejo de estas enfermedades como para proponer algoritmos alternativos para llegar al diagnóstico definitivo de las mismas. Compartimos el algoritmo propuesto por el profesor Jürgen Behr que pone en el eje de la discusión los hallazgos del Lavado Broncoalveolar (BAL) y Criobiopsia en aquellos pacientes que no tienen patrón de UIP.

Algortimo Jurgen Behr - Fibrosis Pulmonar

 

Importancia de la Criobiopsia

Se observó la técnica que utilizan para desarrollar Criobiopsia, un procedimiento de última generación disponible en la Sede de Rosario de Fibrosis Pulmonar del Litoral, gracias a la Dra. Florencia Pigliacampo. Lo que pudimos observar durante el entrenamiento es la amplia utilización de este método en la gran mayoría de los pacientes con enfermedades intersticiales, debido a su bajo riesgo en comparación con la biopsia quirúrgica. Creemos que en la región Litoral este método está siendo sub utilizado para el diagnóstico de las enfermedades intersticiales y alentamos a nuestros colegas neumonólogos a solicitar la criobiopsia con mayor frecuencia para sus pacientes.

Revisión de casos clínicos en comité multidisciplinario

Pudimos ser partícipes de un comité multidisciplinario de primer nivel, con discusión de casos complejos en donde médicos radiólogos, neumonólogos, clínicos, reumatólogos y patólogos opinaron y llegaron a conclusiones muy diversas e interesantes sobre el diagnóstico y manejo de pacientes con enfermedades intersticiales y fibrosis pulmonar. Una de las herramientas tecnológicas que creemos fundamental para este tipo de comités es la conexión del microscopio del patólogo mediante una cámara que permite visualizar las imágenes de patología para todos los asistentes para discutir los hallazgos de criobiopsias o biopsias quirúrgicas. Esto permite establecer patrones anatomopatológicos e instruir a los asistentes sobre los hallazgos patológicos para futuros casos.

Comité con patóloga – Fibrosis Pulmonar

 

Interdisciplina con investigación básica

Tuvimos una reunión muy fructífera con el personal del departamento de investigación básica Helmholtz Zentrum München donde nos presentaron las principales líneas de investigación básica en Fibrosis Pulmonar y modelos de regeneración pulmonar. Pudimos ver como estos avances tecnológicos y científicos están progresando en los últimos años y discutir como tal vez dentro de algunos años lograrán desarrollar por ejemplo un lóbulo pulmonar artificial como alternativa al transplante pulmonar. Si bien son recién indicios científicos y faltan muchos años de arduo trabajo para lograrlo, los avances son muy prometedores.

fibrosis pulmonar

Santiago Auteri -Fibrosis Pulmonar del Litoral

Desde el grupo de Fibrosis Pulmonar del Litoral creemos que la capacitación continua es de mayor importancia para ofrecerle a nuestros pacientes la mejor evidencia científica disponible así como los mejores avances tecnológicos al alcance de nuestras manos. Intentamos día a día aproximarnos a las formas de diagnóstico y tratamiento disponibles en el primer mundo.

Agradecemos a Laboratorios Boheringer Ingelheim por el apoyo brindado para lograr este entrenamiento.

Fibrosis Pulmonar del Litoral.

 

 

Jornadas Nacionales de Neumonitis por Hipersensibilidad

Neumonitis por Hipersensibilidad

Se llevo a cabo en la Ciudad de Paraná, Entre Ríos (Arg), en el centro de convenciones del prestigioso Maran Suites & Towers, el pasado 17 de Noviembre de 2017, las primeras Jornadas Nacionales de Neumonitis por Hipersensibilidad.

El evento estuvo organizado por los doctores Santiago Auteri y Noelia Balla, Neumonólogos coordinadores de Fibrosis Pulmonar del Litoral . 

Fibrosis Pulmonar del Litoral

Fibrosis Pulmonar del Litoral

Durante el mismo se trató la siguiente temática:

  • ANAMNESIS & TCAR
  • SEROLOGÍA/PRECIPITINAS
  • TRATAMIENTO ANTIFIBRIÓTICO EN AAE
  • BAL / CRIOBIOPSIA
  • TEST DE BRONCOPROVOCACIÓN
  • UIP-AAE vs UIP-FPI
  • TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR
  • PERSPECTIVAS INTERNACIONALES 2017
Jornadas Nacionales de Neumonitis por Hipersensibilidad

Jornadas Nacionales de Neumonitis por Hipersensibilidad

Contamos con calificados disertantes con una excelente calidad científica en sus conferencias:
  • Lilian Capone
  • Adrian Gaser
  • Nadia Brandan
  • Gloria Olmedo
  • Roxana Lattante
  • Florencia Pigliacampo
  • Laura Alberti
  • Juan Enghelmayer
Disertantes

Disertantes

Debemos hacer una mención especial a la presencia del Dr. FERRAN MORELL

Jornadas Nacionales de Neumonitis por Hipersensibilidad-Fibrosis Pulmonar del Litoral-

Dr. Ferran Morell.

Neumonólogo del Vall d’Hebrón institut de recerca (VHIR). Director
Interstitial Lung Disease, Hypersensitivity Pneumonitis and Pulmonary
Fibrosis Program. Catedrático de Neumonología emérito de
Universidad Autónoma de Barcelona (UAB). Jefe de servicio de
Neumonología del Hospital Vall d’Hebrón (1995-2014).
Aprovechamos también para agradecer a todos los auspiciantes :

Boehringer Ingelheim

Laboratorio Raffo

Roche Argentina

Laboratorio DOSA S.A.

ANER

Asociación de Neumonologia de Entre Rios.

Por último, a todos los asistentes y especialmente a los coordinadores de sesiones por su destacada labor :

  • Rita Zurbriggen
  • Raquel Pendito
  • Sebastián Calli

IMAGENES

 

Gracias a todos los que nos apoyaron, participaron y colaboraron . -Fibrosis Pulmonar del Litoral-

 

PAMREVLUMAB

Un nuevo tratamiento antifibrótico para FPI

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar crónica y fatal, de etiología incierta, caracterizada por disnea progresiva y pérdida de la función pulmonar con el paso del tiempo. El curso de la enfermedad, si bien es variable, es universalmente progresivo con una sobrevida a 5 años de alrededor de 20-40%.

El factor de crecimiento derivado del tejido conectivo (CTGF) es un mediador en la generación de fibrosis y representa una vía común en la fibrogénesis. El Pamrevlumab (FG-3019) es un nuevo anticuerpo monoclonal humano que interfiere con la acción del factor de crecimiento de tejido conectivo.

Estudios publicados en relación al Pamrevlumab.

 

Estudios preclínicos sugieren que el Pamrevlumab penetra en los tejidos y reduce los niveles de CTGF resultando en una reducción de otros factores pro-fibróticos como el factor de crecimiento transformante Beta (TGF-B). Esto lleva un reordenamiento de la secreción de componentes de la matriz extracelular y su procesamiento. En un modelo murino de inducción de fibrosis pulmonar por radiación, la administración de Pamrevlumab por 8 semanas en un momento donde la fibrosis estaba en estadío avanzado resultó en expresión genética alterada, reversión del remodelado pulmonar, y mejoría de la función pulmonar. En un grupo de ratones con dosis letal de irradiación se observó que las concentraciones de  CTFG eran muy altas, similares a las concentraciones encontradas en otras enfermedades fibróticas como la FPI.

En este estudio observaron la respuesta del FG-3019 en forma preventiva y terapéutica post irradiación y compararon grupos irradiados de ratones tratados y grupos placebos. Los resultados fueron favorables en todos los ratones irradiados en cuanto a la sobrevida ya que el grupo placebo murieron todos a las 11 semanas post irradiación. También observaron que en todos los grupos tratados el FG-3029 no solo disminuyo la alteración en la densidad pulmonar sino que el grupo donde se inicio en forma más tardía vieron reversibilidad en el daño pulmonar. Se logro una estabilidad en el remodelado del tejido pulmonar y estos resultados se mostraron estables 6 meses más tarde de haberse suspendido el tratamiento.

Bibliografía: Effects of CTGF Blockade on Attenuation and Reversal of Radiation-Induced Pulmonary Fibrosis. Bickelhaupt et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2017) 109(8)1 PDF del Articulo

En un estudio open-label de fase 1b, en 15 pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática, el Pamrevlumab demostró no tener toxicidad que limite su posología, ni eventos adversos serios relacionados a la medicación.

Bibliografía:Safety and Tolerability of HumanMonoclonal Antibody FG-3019, Anti-Connective Tissue Growth Factor, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Mageto et al. Chest. 2004;126(4_MeetingAbstracts) PDF del Articulo

Luego de estos resultados se iniciaron dos estudios de fase 2:  NCT01262001  y NCT01890265.

A continuación, comentaremos los resultados de los mismos.

FG-3019 anti-connective tissue growth factor monoclonal antibody: results of an open-label clinical trial in IPF

Descripción del estudio en ClinicalTrials.gov : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01262001?TERM=3019-049&RANK=1

Trial ID: NCT01262001

El estudio FGCL-3019-049 fue un ensayo clínico abierto, de brazo único, multicéntrico, fase 2a realizado en los EE. UU. en sujetos con Fibrosis Pulmonar Idiopática para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de FG-3019. En este estudio participo el Dr. Ganesh Raghu, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine entre otros destacados médicos a nivel internacional.

Diseño: se diseñaron 2 grupos de cohorte. Los sujetos recibieron 15 mg · kg-1 (cohorte 1) o 30 mg · kg-1 (cohorte 2) de FG-3019 por vía intravenosa cada 3 semanas durante 45 semanas. Se reclutaron pacientes entre 35 – 80 años con diagnóstico de Fibrosis Pulmonar Idiopática dentro de los últimos 5 años (patrón de UIP por TACAR, patrón de posible UIP o una biopsia reciente que muestre patrón de UIP).

Criterios de inclusión para cohorte 1:

  • CVF del 45-85% del valor predicho
  • DLCO) ⩾30%
  • Evidencia objetiva de progresión de la enfermedad (TACAR, pruebas de función pulmonar o disnea)
  • Disminución de la función pulmonar o empeoramiento de la disnea en los 3-12 meses previos
  • >10% – < 50% de reticulacion (fibrosis) y < 25% de panalización.

Criterios de inclusión para cohorte 2:

  • CVF ⩾55% del valor predicho
  • DLCO) ⩾30%
  • Evidencia objetiva de progresión de la enfermedad (TACAR, pruebas de función pulmonar o disnea)
  • Disminución de la función pulmonar o empeoramiento de la disnea en los 18 meses previos
  • >10% – < 50% de reticulación (fibrosis) y < 25% de panalización.

Los criterios de exclusión para ambos fueron:

  • DLCO <30% del valor teórico
  • Enfermedad pulmonar intersticial que no sea Fibrosis Pulmonar Idiopática.
  • Exacerbación aguda de FPI dentro de los 3 meses previos
  • VEF1 / CVF <0,65
  • Grado de enfisema mayor que el grado de fibrosis en la TACAR
  • Condiciones médicas comórbidas significativas
  • Tratamiento concurrente con fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores. Se permitió el tratamiento con meprednisona menos a 10 mg/dia y N- acetilcisteina si este fue continuo por mas de 4 meses previo al estudio.

Los end point primarios para evaluar eficacia del fármaco fueron la función pulmonar, TACAR y medidas de calidad de vida relacionada con la salud. Todos los valores de los diferentes estudios fueron medidos y evaluados a las 24 y 48 semanas de tratamientos.

La hipótesis que se plantearon fue que el tratamiento con FG-3019 podría revertir la fibrosis parenquimatosa. En consecuencia, los criterios de inclusión estipularon un grado de fibrosis parenquimatosa con una fracción que podría ser reversible y no más del 25% de panalizacion que es irreversible.

Resultados:

El estudio se desarrolló entre marzo de 2011 y diciembre de 2012, se seleccionaron 127 pacientes y 90 sujetos se inscribieron en dos cohortes, 89 de los cuales recibieron al menos una dosis de FG-3019. La población de estudio fue predominantemente masculina y blanca, con una edad media de 67,9 años. Del grupo 1 se reclutaron 72 pacientes de los cuales terminaron el tratamiento 39 y completaron el estudio 38. 18 fueron excluidos por los diferentes criterios. 14 discontinuaron el estudio x diferentes motivos entre ellos 3 muertes. Del grupo de cohorte 2 se reclutaron 55 pacientes, 19 fueron excluidos, 36 enrolados y tratados. 8 discontinuaron el estudio incluyendo 4 muertes y solo 28 terminaron el estudio y el tratamiento.

cuadro

De los 89 pacientes 24 sufrieron efectos adversos (38 diferentes efectos adversos que se describen en la tabla), 13(54%) pacientes de esos 24 abandonaron el estudio antes de la semana 48 (sufrieron 24 EA de los 38 registrados). De los 24 pacientes 11 presentaron efectos adversos de causa respiratoria (neumonía, reagudización de FPI, insuficiencia respiratoria) y 12 de causa no respiratoria, los cuales estuvieron relacionados a las cormobilidades de estos pacientes. De los 22 sujetos en total de las 2 cohortes que discontinuaron el estudio más de la mitad presentaban un CVF previo < 55%. Se presentaron un total de 8 muertes durante el ensayo, 3 de ellas por insuficiencia respiratoria, 1 por FPI en estadio terminal, neumonía, distress respiratorio y sepsis en por cirugía en ca de colon. Ninguna de las muertes estuvo relacionada al tratamiento de FG-3019.

Eventos Adversos

Eventos Adversos

La Tabla 5 muestra el cambio de CVF, % de CVF teórico, DLCO% teórico y TLC % teórico desde la medición basal hasta la semana 48 para cada cohorte, y para los sujetos con medición basal de CVF 55% teórico y con medición basal de CVF <55% pronosticada. También muestra el número de sujetos que mostraron cambios negativos en el % de CVF teórico (⩽-10%) y cambios positivos de CVF % teórico (> 0%) en la semana 48.

cambio de FVC,% de FVC predicho, DLCO% predicho y TLC% predicho de BL a la semana 48 para cada cohorte, y para los sujetos con BL FVC ⩾55% predicho y con BL FVC

La media observada en el cambio del CVF para las cohortes combinadas 1 y 2 fue -140 ± 35 ml (-2,7% del teórico) desde medición basal hasta la semana 48 para toda la población de estudio (n = 89 en medición basal y n = 66 en la semana 48). En la semana 48, 19 (28.8%) no presentaron una disminución en el % de CVF, y en contraste 9 sujetos (13.6%) tuvieron una disminución absoluta en el % de CVF pronosticado ⩾10%.

TACAR cuantitativa

La extensión y el cambio de la fibrosis pulmonar se evaluaron mediante una TACAR cuantitativa. La mayor magnitud de cambio en la semana 48, tanto positiva como negativa, ocurrió en QLF (fibrosis reticular con alteración en la arquitectura). Mientras que la mayoría de los pacientes (65%) mostraron un aumento en la fibrosis reticular, el 35% exhibió fibrosis reticular estable o mejorada en la semana 48. Independientemente del método de análisis, observado o imputado, 16 sujetos mostraron fibrosis mejorada (20% de conjunto de análisis, 24% de los que completaron) y 7 mostraron fibrosis estable (9% del conjunto de análisis completo, 11% de los que completaron).

Discusión:

El objetivo de este estudio clínico fue determinar la seguridad y la tolerabilidad de FG-3019, y evaluar si la modulación de la actividad de CTGF por el anticuerpo podría afectar la fibrosis establecida en una enfermedad pulmonar intersticial humana progresiva como la Fibrosis Pulmonar Idiopática. Dos dosis del anticuerpo monoclonal administradas a pacientes con FPI por infusión intravenosa cada 3 semanas durante 45 semanas fueron bien toleradas en los pacientes incluidos en este estudio. Los efectos adversos fueron generalmente leves y los efectos adversos graves fueron típicos de los observados en sujetos con FPI. Los pacientes con valores de FVC por debajo del 55% predicho generalmente tenían mucho más daño en la tac y demostraron el empeoramiento tanto de la fibrosis como de la función pulmonar. Los pacientes tratados con FG-3019 en este estudio mostraron una disminución promedio de 140 ml durante el período de tratamiento de 48 semanas. Un subconjunto de sujetos mostro fibrosis reticular reducida 48 semanas después de iniciar el tratamiento.

En un análisis de los resultados de CVF basado en los cambios en la fibrosis, los sujetos con fibrosis estable o reducida tuvieron un cambio positivo de CVF desde la medición basal hasta la semana 48 de +40 ml. Por el contrario, los sujetos con fibrosis aumentada tuvieron un cambio medio de CVF en la semana 48 de -240 ml.

La cuantificación de la fibrosis pulmonar mediante algoritmos informáticos tuvo una mayor sensibilidad para identificar cambios en la fibrosis que la puntuación visual. En consecuencia, algunos de los cambios observados pueden representar la progresión natural variable de esta enfermedad heterogénea.

En resumen, este estudio para evaluar la seguridad y el potencial de eficacia de FG-3019, demostró un buen perfil de seguridad y arrojó resultados alentadores con respecto a los cambios en la función pulmonar y el grado de fibrosis pulmonar por imágenes. Las limitaciones de este estudio son la falta de un grupo control con placebo y la necesidad de validar el sistema computarizado de puntuación para cuantificar el grado de fibrosis.

Estudio PRAISE (Evaluate the Safety and Efficacy of FG-3019 in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis)

Descripción del estudio en ClinicalTrials.gov : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01890265?term=3019-067&rank=1

Trial ID: NCT01890265

Sponsor del estudio: FibroGen Inc.

http://www.fibrogen.com

Presentación del estudio por el Sponsor :

http://www.ipfstudy.com

El estudio PRAISE es un estudio Fase 2 randomizado, doble ciego, placebo-controlado para evaluar la seguridad y la eficacia del Pamrevlumab (FG-3019) en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática.

El Profesor Luca Richeldi, MD PhD de la Fondazione Policlínico “A. Gemelli” ,Università Cattolica del Sacro Cuore en Roma, presentó los resultados preliminares del estudio en el European Respiratory Society Anual Congress en Milán, Italia, el 12 de setiembre de 2017.

Diseño del estudio:

En el estudio participaron 39 centros de investigación de 7 países diferentes (Estados Unidos, India, Nueva Zelanda, Sudáfrica, Australia, Bulgaria y Canadá), siendo el 62 % de los pacientes provenientes de los centros de investigación de Estados Unidos.Se realizó un período de screening de 6 semanas luego del cual se randomizaron los pacientes en proporción 1:1 a recibir Placebo o Pamrevlumab 30 mg/kg cada 3 semanas de forma endovenosa. Se realizó un período de tratamiento de 48 semanas y 4 semanas más de seguimiento.

Diseño del Estudio

Diseño del Estudio

Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión:

  • Edad de entre 40 y 80 años
  • Diagnóstico de Fibrosis Pulmonar según guías internacionales
    • Patrón de UIP tomográfico definitivo
    • Patrón de UIP posible más biopsia quirúrgica que confirme el diagnóstico.
  • Extensión de la fibrosis más del 10 % y menos del 50%
  • Menos de 25 % de panalización
  • CVF mayor o igual al 55 % del teórico
  • DLCO mayor o igual al 30 % del teórico
  • Relación VEF1/FVC mayor o igual a 0.70

El análisis de espirometrías y de laboratorios para evaluar seguridad se realizó de forma centralizada.

El endpoint primario del estudio fue el cambio de Capacidad Vital Forzada (CVF) desde el momento basal hasta la semana 48 de tratamiento. Se evaluó el cambio de la CVF expresada en % del teórico y expresada en ml.

Resultados del estudio:

Se realizó visita inicial de selección (screening) en 214 pacientes y se incluyeron 103 pacientes para el estudio principal, siendo asignados 50 pacientes a Pamrevlumab y 53 a Placebo. Las principales razones de falla de screening fueron presentarCVF o DLCO por debajo del criterio de inclusión (34 % y 18 % de los casos, respectivamente) o no cumplir criterios de UIP tomográfico (26 % de los casos).

En el análisis devariables demográficas se observa edad promedio de 68 años, predominio de sexo masculino, predominio de raza blanca, con promedio de CVF de 74.5 % en grupo Pamrevlumab y 73 % en grupo Placebo y DLCO promedio corregida a hemoglobina de 52.9 % en grupo Pamrevlumab y 53.8 % en grupo Placebo. En 22 % de los casos en el grupo Pamrevlumab y 41.5 % del grupo Placebo se requirió biopsia quirúrgica para confirmación diagnóstica. El score de GAP para definir severidad de la enfermedad fue de 3.6 en los dos grupos.

Resultados

Resultados

Resultados

Resultados

Evaluación de Seguridad del Pamrevlumab

En cuanto al análisis de eventos adversos relacionados al tratamiento no se observó diferencias importantes entre el grupo que recibió Pamrevlumab y el grupo que recibió Placebo. En particular los efectos adversos que llevaron a la discontinuación del tratamiento fueron similares en ambos grupos. Los efectos adversos serios que llevaron a la discontinuación del tratamiento fueron más frecuentes en el grupo Placebo, lo cual da una señal de buena seguridad del Pamrevlumab. Los eventos adversos más frecuentes en ambos grupos fueron infección del tracto respiratorio, tos y disnea. No se observaron diferencias importantes entre los dos grupos en relación a eventos adversos. La infusión endovenosa de Pamrevlumab fue bien tolerada con eventos adversos relacionados a la infusión en solo el 6 % de los casos.

Análisis de eventos adversos en el tratamiento

Análisis de eventos adversos en el tratamiento

Análisis de eventos adversos en el tratamiento

Análisis de eventos adversos en el tratamiento

Análisis de eventos adversos en el tratamiento

Análisis de eventos adversos en el tratamiento

Evaluación de eficacia del Pamrevlumab

Se observó una reducción de la caída de la CVF expresada en porcentaje del teórico (-2.85 ± 0.79 % vs -7.17 ±1.86 %, p=0.0331) y una reducción de la caída de la CVF expresada en ml absolutos (-129 ± 27.1 ml vs -308 ± 74.3 ml, p=0.0249). Se observó una reducción relativa de alrededor de 60 % tanto en la evaluación del cambio de CVF % del teórico como de CVF en ml.

Estos datos permiten concluir que este estudio es positivo en lo que se refiere a signos de eficacia clínica.

Eficacia

Eficacia

Cuando se comparan estos resultados con los obtenidos en el estudio open label fase 2 previo de Pamrevlumab se observa que los resultados son similares, lo cual confirma la validez y consistencia de los datos presentados.

Comparación de Resultados

Comparación de Resultados

Cuando se evaluó de forma combinada la función pulmonar y muertes la información pareciera ser más importante aún a favor de Pamrevlumab. Como endpoint combinado en estudios relacionados a Fibrosis Pulmonar se suele utilizar caída de CVF más de 10 % o muerte, ya que son los dos parámetros de mayor importancia clínica. En este estudio, utilizando este endpoint combinado se observa que a partir de semana 24 de tratamiento ya hay una diferencia significativa entre los grupos (p=0,0527) que se mantiene a lo largo del tiempo hasta finalizar el estudio (p=0,0103).

Análisis de Resultados

Análisis de Resultados

Análisis de mortalidad esperada según Score GAP versus mortalidad real observada en el estudio en las dos ramas:

Se presentaron resultados de análisis de mortalidad esperada según score de GAP. En el grupo de Placebo se esperaba una mortalidad de 6.5 pacientes en 1 año y durante el estudio se observaron 6 muertes en este grupo (2 pacientes en estadío 1, 3 pacientes en estadío II y un paciente en estadío III). En cambio en el grupo de pacientes tratados con Pamrevlumab se esperaba una mortalidad de 6.4 pacientes en un año y fallecieron 3 pacientes (2 pacientes en estadío II y 1 paciente en estadío III). Si se compara la mortalidad real versus la esperada según GAP se puede decir que en el estudio PRAISE se observó una reducción  en la mortalidad. Sin embargo el número de pacientes asignado a cada rama pareciera ser insuficiente para afirmar estas conclusiones de forma definitva y se requieren más estudios al respecto.

Análisis de mortalidad esperada

Análisis de mortalidad esperada

Sub estudio de seguridad de Pamrevlumab como terapia add-on de otros tratamientos antifibróticos:

Se llevó a cabo un sub-estudio de evaluación de seguridad en pacientes provenientes de 20 centros de investigación de Estados Unidos en donde se comparó Placebo vs Pamrevlumab como terapia add-on en pacientes que ya están recibiendo el tratamiento estándar (Pirfenidona o Nintedanib). Se realizó en este sub estudio un screening de 6 semanas y luego una randomización en proporción 2:1 para recibir Placebo más tratamiento estándar o Pamrevlumab más tratamiento estándar. El período de tratamiento en este sub estudio fue de 24 semanas y luego se realizó un seguimiento de 4 semanas más.

Los pacientes debían estar en tratamiento con Pirfenidona o Nintedanib por al menos 3 meses antes de ingresar al estudio. En este estudio las primeras dos dosis de Pamrevlumab fueron a razón de 15 mg/kg y las restantes a razón de 30 mg/kg. Se seleccionaron 57 pacientes para el sub-estudio de seguridad.

Sub-Estudio

Sub-Estudio

Dentro del sub estudio de seguridad, 36 pacientes estaban en tratamiento con Pirfenidona y 21 pacientes estaban en tratamiento con Nintedanib. La principal variable en el sub-estudio fue la seguridad relacionada a la aparición de eventos adversos relacionados al tratamiento. No se observó una diferencia importante en eventos adversos entre pacientes tratados con Pirfenidona sola o pacientes tratados con Pirfenidona más Pamrevlumab. Tampoco se observaron diferencias significativas entre pacientes tratados sólo con Nintedanib o pacientes tratados con Nintedanib más Pamrevlumab.

Sub-Estudio

Sub-Estudio

RESUMEN DEL ESTUDIO PRAISE

  • En este estudio fase 2 placebo-controlado Pamrevlumab mostró reducir el deterioro de la función pulmonar en comparación al placebo medido por:
    • CVF% del teórico
    • CVF en ml absolutos
    • Endpoint combinado: caída de más de 10 % de CVF o muerte.
  • Buen perfil de seguridad. Pamrevlumab es bien tolerado tanto en monoterapia como en combinación con tratamiento estandar (Pirfenidona o Nintedanib).
  • Los resultados del estudio PRAISE son consistentes con los estudios previos de fase 2 de Pamrevlumab.
Desde el equipo de Profesionales que integran Fibrosis Pulmonar del Litoral estamos ansiosos por conocer más sobre esta molécula y vemos estos resultados como muy prometedores. Creemos que esta presentación realizada por Dr Luca Richeldi en el ERS 2017 abre un nuevo camino para el tratamiento de la Fibrosis Pulmonar. Ya son dos los medicamentos antifibróticos aprobados en el mundo y quizás en un futuro cercano tengamos esta tercer opción de tratamiento y podamos empezar a combinar diferentes moléculas con el objetivo de ayudar a vivir mejor a nuestros pacientes con Fibrosis Pulmonar.

 

Campaña

“Soplando burbujas por la Fibrosis Pulmonar”

El sábado 30 de septiembre se llevó a cabo en el Parque España de Rosario la campaña “Soplando burbujas por la Fibrosis Pulmonar”. Esta campaña se realizó de acuerdo a las normativas de la campaña internacional “Blowing soap bubbles” cuyo slogan es “Breath of hope”.

 

Mision:

Crear una red nacional e internacional de personas trabajando para ayudar a los pacientes con Fibrosis Pulmonar.
Desarrollar un mapa de los centros de excelencia en el diagnóstico y tratamiento de la Fibrosis Pulmonar.
Aumentar la conciencia y reconocimiento de la enfermedad en la población.Ofrecer apoyo y herramientas a los pacientes y sus familiares para poder convivir mejor con esta enfermedad.
Promover una cultura de donación de órganos para mejorar el acceso al transplante de pulmón.
Promover conciencia social acerca de los daños pulmonares que produce fumar tabaco.
Promover el conocimiento de los nuevos avances de la biología, psicología y rehabilitación respiratoria en pacientes con Fibrosis Pulmonar.

Soplar burbujas es una actividad divertida. Cuando no tenés problemas de salud, te lleva menos de un segundo soplar burbujas. Pero si tienes Fibrosis Pulmonar esta simple actividad puede ser desafiante. La campaña “Breath of hope”, un respiro de esperanza, tiene como objetivo aumentar la conciencia y reconocimiento de la Fibrosis Pulmonar como así también recordar la importancia del bienestar y entrenamiento funcional respiratorio.

En esta oportunidad nos reunimos en el Parque España el 30 de setiembre de 2017 con el grupo de soporte para pacientes con Fibrosis Pulmonar y sus familiares. El grupo de soporte está dirigido por la Psicóloga Julieta Nisnovich quien nos cuenta en el siguiente video las actividades que se realizan en el grupo de soporte, todos los primeros miércoles de cada mes, a las 18 hs en el Círculo Médico de Rosario.

La Fibrosis Pulmonar es una enfermedad crónica, discapacitante y terminal. Es importante el reconocimiento temprano de la enfermedad y buscar un especialista en medicina respiratoria (neumonólogo) para confirmar el diagnóstico, ya que se suele confundir con otras enfermedades. Aquellos pacientes que tengan diagnóstico de Fibrosis Pulmonar se les recomienda buscar una segunda consulta con grupos especializados multidisciplinarios, ya que existen muchas causas de Fibrosis Pulmonar y pueden confundirse. A continuación el Dr Santiago Auteri, médico neumonólogo nos habla al respecto.

 

PARA COMUNICARSE CON EL GRUPO SOPORTE
Coordinadora: Julieta Nisnovich (Psicóloga)

Teléfono : 341-6460354.

Reuniones el primer miércoles de cada mes, a las 18 hs en Círculo Médico de Rosario. Santa fe 1798, esquina Italia.

Si usted es paciente y quiere participar en próximas campañas de reconocimiento y ayuda de la Fibrosis Pulmonar envie un mail a :

contacto@fibrosispulmonar.com.ar

 

CRIOBIOPSIAS.

Resección de Tejido Pulmonar por Criosonda

La resección de tejido pulmonar por criosonda es un método novedoso en nuestro medio, no así en otros Países donde desde hace años utilizan esta práctica.

El estudio consiste en resecar un fragmento de tejido pulmonar mediante una sonda, que a través de su punta metálica convierte en frío un gas de tipo criogénico (óxido nitroso) a -89 °c. Por adherencia de la sonda al tejido pulmonar y a través de una pequeña tracción se obtiene una muestra del tejido, ya sea de dentro de un bronquio (biopsia endobronquial) o del parénquima pulmonar (biopsia transbronquial).

El estudio se realiza con sedación. A través de un endoscopio respiratorio se ingresa para ver la vía aérea y por medio de su canal de trabajo se inserta la criosonda.

Este método es muy útil en diferentes patologías del aparato respiratorio así como en el diagnóstico y tratamiento de tumores de tipo endobronquiales, donde además de saber por anatomía patológica de qué tipo de tumor se trata, también se puede desobstruir el bronquio con ayuda de otros métodos de endoscopia intervencionista.

Sirve para diagnóstico de un gran grupo de enfermedades que asientan en el intersticio del pulmón donde hasta el momento, para realizar el diagnóstico, se precisaban estudios de mayor complejidad e internación de varios días.

En este caso, por lo general el paciente luego del estudio se va a su domicilio si no existe ninguna complicación mediante.

Dentro de las complicaciones puede existir sangrado leve a moderado en la vía aérea (que mayoritariamente se logra detener sin realizar maniobras invasivas) o neumotórax (que se resuelve con la colocación de tubo de drenaje de la pleura para re expansión).

IMPORTANTE
El equipamiento para realizar estas prácticas consta de un broncofibroscopio  Olympus con canal de trabajo de 2,8, unidad de ERBE CRYO CA y garrafa de gas de óxido nitroso.
La institución cuenta con todo el apoyo y el soporte necesario para realizar esta práctica.

criobiopsia

Dra. Florencia Pigliacampo.

Mat 16.135/ Especialista en Neumonología   y BroncofibroscopÍa (Asociación Argentina de broncoesofagoligia) .

CURSO EN ROMA.-

HOSPITAL UNIVERSITARIO “AGOSTINO GEMELLI”.

Parte del equipo interdisciplinario de Consultorios de Fibrosis Pulmonar del Litoral, participó de un curso llevado a cabo en la ciudad de Roma, entre los días, 19 y 22 de Junio, realizado en el Hospital Universitario AGOSTINO GEMELLI .

Este curso se basa en la formación de médicos especialistas y la investigación clínica en el aérea de la Neumonología, creando un encuentro directo con expertos italianos especializados en el campo de las enfermedades intersticiales pulmonares, con el objetivo de establecer colaboraciones científicas y promover el crecimiento de los especialistas en la investigación y tratamiento de estas enfermedades.

La Universidad Católica del Sagrado Corazón “Agostino Gemelli” de Roma, es uno de los hospitales universitarios mas grandes de Europa y representa un entorno clínico donde los expertos multidisciplinares e investigadores se unen para ofrecer a los pacientes los mejores cuidados.

El Dr Luca Richeldi, jefe de la Unidad de Medicina Respiratoria del Hospital Universitario Gemelli y Profesor de Medicina Respiratoria de la Universidad Católica de Roma, en entrevista con la Agencia de Noticias Telam, hacía mención de nuevos tratamientos que reducen a la mitad la progresión de la enfermedad.   Leer Nota

 

 

COMO EQUIPO QUEREMOS AGRADECER AL DR PROFESOR LUCA RICHELDI Y A TODO SU EQUIPO DE MÉDICOS POR TAN VALIOSA EXPERIENCIA EN SU CENTRO, SON EXCELENTES PERSONAS, CON MUCHA CALIDEZ HUMANA, QUE HA SIDO MUY VALIOSA PARA NOSOTROS. GRACIAS. CONSULTORIOS DE FIBROSIS PULMONAR DEL LITORAL.

 

 

 

 

 

 

 

CONGRESO ATS. Washington 2017

El grupo de Fibrosis Pulmonar del Litoral presente en el Congreso ATS – Washington 2017

La capacitación continua es algo que caracteriza a los coordinadores de los Consultorios de Fibrosis Pulmonar del Litoral. Tanto la Dra Noelia Balla, coordinadora de la sede Parana, como el Dr Santiago Auteri, coordinador de la sede Rosario, asistieron a uno de los eventos más importantes del mundo en medicina respiratoria para estar al tanto de las últimas novedades en el campo de las enfermedades intersticiales y Fibrosis Pulmonar. Mediante cursos precongreso, asistencia a seminarios arancelados, desayunos con expertos, reuniones privadas, y discusión con expertos de USA y de Europa se lograron incrementar y pulir conocimientos sobre:

Fibrosis Pulmonar: Se asistió a conferencias en donde se discutió la importancia de las telomerasas  en la patogenia de la enfermedad. Se comentaron algunos aspectos del síndrome del telómero corto en asociación con Fibrosis Pulmonar . Además se remarcó la importancia de genes como el MUC5B o el TERT.

PROXIMAMENTE
El grupo de Fibrosis Pulmonar avanzará en este aspecto en los próximos meses. Aquellos expertos en genética que estén interesados en unirse al grupo por favor contactarse al mail: santiago.auteri@fibrosispulmonar.com.ar o al mail noelia.balla@fibrosispulmonar.com.ar

Por otro lado se retomó la vieja discusión sobre el rol del reflujo gastroesofágico en la patogénesis de la enfermedad. Se reconoció la importancia de hacer mediciones al respecto en los pacientes, pero remarcando que esta conducta es una recomendación de expertos y no una opinión basada en la evidencia. Se remarcó la importancia de reconocer el Reflujo ácido mediante ph metría de 24 hs pero también se remarcó la importancia del reflujo no ácido que podría ser infravalorado por este método. Más estudios son necesarios para determinar el rol de esta comorbilidad en la FPI. Se aguardan los resultados del estudio del grupo del Dr Raghu acerca de la utilidad de realizar funduplicatura en estos pacientes para prevenir el reflujo.

Neumonitis por Hipersensibilidad: Se obtuvieron nuevos métodos para mejorar la precisión en el interrogatorio dirigido para reconocer antígenos posibles frente a un paciente determinado. Se observaron estudios de investigación realizados en otros países para comparar diferentes métodos utilizados en la recolección domiciliaria de antígenos de los pacientes. Se asistió a conferencias donde se propusieron nuevos algoritmos de diagnóstico de la Neumonitis por Hipersensibilidad utilizando una combinación de datos de la tomografía computada en combinación con hallazgos del Lavado Broncoalveolar más un interrogatorio minucioso y el uso de cuestionario validados a tal fin. Este algoritmo se propondrá en las próximas guías internacionales para el abordaje de estos pacientes.

Se discutió la importancia de revisar las muestras de anatomía patológica por patólogos con experiencia en la materia, ya que es frecuente a nivel mundial la interpretación de un preparado anatomopatológico de Neumonía Intersticial Usual (UIP) como debido a Fibrosis Pulmonar Idiopática cuando, si el preparado es analizado con más detalle y se encuentran datos como inflamación bronquiolocéntrica, metaplasia peribronquiolar (más de 2 por slide) o granulomas pobremente formados con células gigantes multinucleadas en ese contexto se debería interpretar como UIP asociada a Neumonitis por hipersensibilidad crónica. Este error se ha detectado frecuentemente en la región litoral al revisar los tacos de anatomía patólogica en Buenos Aires.

Se obtuvieron nuevos conocimientos sobre avances terapéuticos y posibilidad de ingreso de pacientes a nuevos protocolos de investigación. Se escucharon conferencias donde se destacó la importancia de la Azatioprina y del Micofenolato como tratamientos inmunomoduladores en estos pacientes, reconociendo también la falta de evidencia científica concreta que avale su uso y la importancia de estudios de investigación que están iniciándose en esta materia.

IPAF: se asistió a conferencias en donde se remarcó la importancia del término IPAF según el consenso del año 2015  Ver enlace

Sin embargo se remarcó que esta terminología se propuso en 2015 para realizar estudios de investigación y que aún no se encuentra validada. Se mostraron algunos estudios en donde demuestran hallazgos interesantes, como por ej. el predominio de patrón de UIP tomográfico en una cohorte de pacientes que presentaban IPAF según consenso 2015. Por otro lado se remarcó la importancia de intentar definir la enfermedad autoinmune que es más probable en el paciente con IPAF, por ej IPAF que parece un Sde de Sjogren, o IPAF  que se asemeja a una Esclerodermia. Además se propone entender el término IPAF como un diagnóstico provisional en la evolución y intentar nuevamente más adelante repetir estudios inmunológicos para proveer mayor certeza al diagnóstico.

Protocolos de investigación: Se asistió a una reunión para reconocer los avances del importante estudio en el que participará el Grupo de Fibrosis Pulmonar del Litoral, el protocolo PF-ILD  (Efficacy and Safety of Nintedanib in Patients With Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease (PF-ILD) (PF-ILD) Ver enlace

Este estudio estará disponible a partir de Junio en la sede Rosario del Grupo de Fibrosis Pulmonar del Litoral. Para médicos interesados en derivar pacientes para poder utilizar Nintedanib en contexto de este protocolo por favor comunicarse a interconsultas@fibrosispulmonar.com.ar

 

Se cerró de esta manera un congreso lleno de actualizaciones científicas en cuanto a enfermedades intersticiales y Fibrosis Pulmonar. Poco a poco se intentará aplicar estos nuevos conceptos en la región Litoral.

 

 

 

Jornada de Capacitación : Fibrosis Pulmonar.

Se desarrolló en la ciudad de Paraná, Entre Ríos, una intensa Jornada de Capacitación en Rehabilitación Respiratoria, enfocada en pacientes con Fibrosis Pulmonar, con el objetivo de contribuir a la formación de Kinesiólogos y difundir información relevante sobre la enfermedad en pacientes.

La jornada estuvo diferenciada en lo que fue, por un lado, el Taller de capacitación sobre rehabilitación respiratoria en pacientes con Fibrosis Pulmonar, destinado a los Kinesiólogos asistentes, y por otro lado, la Capacitación para pacientes que sufren Fibrosis Pulmonar.

La capacitación para kinesiólogos estuvo a cargo de los licenciados Javier Campana (CABA) y Santiago Larrateguy, y la especialista en Neumonología, Noelia Balla.

Durante la charla con pacientes se sumaron las Licenciadas en Nutrición Laura Larrateguy, y en Trabajo Social, Ivón Mantovani, y la Psicóloga Vanessa Manucci, especialista en enfermedades crónicas de la Fundación Favaloro.

Todos estos últimos profesionales forman parte de nuestro Grupo Interdisciplinario.

 


 

 

Neumonitis por Hipersensibilidad – ¿ Es Fibrosis Pulmonar ?

La neumonitis por hipersensibilidad (NH) es una entidad pulmonar que se caracteriza por la presencia de una respuesta inflamatoria monocelular en forma difusa del parénquima pulmonar y la vía aérea pequeña secundaria a la exposición de una gran variedad de partículas orgánicas como son las proteínas de aves, hongos, bacterias termofílicas, y ciertos compuestos químicos volátiles y no volátiles de bajo peso molécular. La inhalación repetitiva de estos antígenos dispersos en el ambiente ocasiona en el huésped susceptible una sensibilización y se manifiesta con alveolitis, de ahí que también se le conozca como alveolitis alérgica extrínseca (AAE).

La NH puede tener 3 formas de presentación clínica (aguda, subaguda y crónica), dependiendo del tiempo y cantidad de exposición al agente causal, así como la respuesta del huésped.

La prevalencia es difícil de estimar, se reconoce entre un 5 y 10% de personas susceptibles genéticamente y que están expuestas en el ambiente a una  gran cantidad de antígenos o partículas en forma permanente.

Generalmente los síntomas que manifiesta la NH es de una enfermedad broncopulmonar: disnea progresiva, tos seca o productiva (bronquitis)en algunos casos hasta fiebre, esto va a depender del tipo de exposición y evolución de la enfermadad.

La forma aguda se observa en sujetos que se exponen a concentraciones altas del antígeno, con un cuadro que se desarrolla en las primeras 4 a 8 horas posteriores a la inhalación y que resuelve en las primeras 24 a 48 horas. Las etapas subagudas y crónicas, tienen una exposición al antígeno en forma continua o intermitente y en concentraciones bajas, con cuadros clínicos que van de semanas a meses, las cuales progresan a una fibrosis pulmonar.

 La combinación de esta serie de datos nos lleva a contar con criterios diagnósticos.

1) Sospecha clínica, ante un antecedente de exposición conocida a un alergeno capaz de producir NH y síntomas relacionados a la misma

2) Presencia de anticuerpos específicos para el antígeno bajo sospecha.

3) Cuadro clínico, radiológico (TAC de alta resolucion)y funcional característico de una neumopatía intersticial difusa.

Neumonitis por hipersensibilidad - Fibrosis Pulmonar

Zonas de vidrio esmerilado bilaterales, interpuestas con zonas de menor atenuación, conformando zonas de atrapamiento aéreo denominado patrón en mosaico.

Neumonitis por hipersensibilidad aguda - Fibrosis Pulmonar

Nodulillos centrolobulillares en vidrio esmerilado, bilaterales difusos. Presentación habitual de la Neumonitis por hipersensibilidad subaguda.

 4) Cambios histológicos que muestren una neumonitis por hipersensibilidad, y linfocitosis en el LBA (lavado bronquioalveolar).

El tratamiento se basa en suprimir el contacto con la fuente alergénica causal de la entidad. se debe suprimir el componente inflamatorio a nivel parenquimatoso, lo cual se logra esencialmente con manejo antiinflamatorio. Se usará en forma inicial esteroides sistémicos a dosis de 0.5 a 1 mg/kg de peso ideal al día, con una disminución paulatina cada 4 a 6 semanas hasta lograr suspender en forma definitiva. Cuando no se ha observado una buena respuesta al antiinflamatorio en los primeros 3 a 6 meses, se recomienda agregar un inmunosupresor, como la azatioprina a dosis de 1 a 2 mg/kg/día, con lo que se ha visto mejoría o estabilidad. El uso de oxígeno suplementario se instalará en todos los casos que exista hipoxemia, como recomendación inicial se puede usar a 3 L/min,mínimo 18 horas al día.